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作者：蓝天

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套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是B细胞淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6％-8％。由于其独特的组织形态学、免疫表型及细胞遗传学特征而广受关注。随着研究的深入，MCL的生物学行为、诊断标准、治疗原则等均已较成熟，其治疗正从完全依赖免疫化疗发展为靶向药物单药或联合用药的治疗模式转变，这些发展为合理制定可能实现MCL治愈的策略提供重要基础。然而，高危MCL患者对实现这一目标提出重大挑战。

MCL发病中位年龄为68岁，由于这种固有的病程异质性，MCL患者的危险因素对于预测预后和指导治疗至关重要。大约65％的患者属于简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI）中的低危组和中危组，其5年总生存（OS）率分别83％和63％，而高危组5年OS率只有34％。随着时间发展，从低危组开始的疾病可能会变成高危组疾病，疾病危险因素对患者的病程及OS意义重大。此外，服用BTK抑制剂进展的患者同样是临床的一大挑战。本文旨在讨论2020年高危MCL的临床管理。

高危因素

01 一般状况差

临床试验入组的患者通常一般状况良好，而真实世界的研究数据表明，一般状况差或者合并多种基础病的患者生存率较差。一项针对1385例MCL患者的研究数据显示，中位年龄71岁，一般体能状况差的患者淋巴瘤相关中位生存期为4年，明显低于无基础疾病及体能状况好的患者。并且这些因素也限制了自体造血干细胞移植（ASCT）的应用。在病理类型为侵袭性MCL的患者中，体能状况差的患者预后也差。

02 中枢神经系统侵犯

中枢神经系统侵犯MCL（CNS MCL）患者预后较差，多项回顾性研究数据表明，该部分患者的中位生存期约为3-8个月。最近的一项回顾性研究数据显示，与常规免疫化疗相比，接受伊布替尼治疗的患者生存率较高，1年无进展生存（PFS）率分别为49%和6%。目前尚无治疗手段可以有效预防中枢神经系统复发。尽管伊布替尼对原发性中枢神经系统淋巴瘤有一定作用，但是其作为一线治疗长期随访后CNS复发的机制尚未明确。

03 母细胞样和多形性变异型MCL

母细胞样和多形性变异型是MCL的2种特殊组织学类型，具有高级别NHL的形态学特征和侵袭性生物学行为，约占MCL的10-20%。这部分患者预后很差，且转化的母细胞样和多形性变异型MCL比原发母细胞样和多形性变异型MCL预后差，中位OS分别为14个月和48个月。而这类患者的治疗是临床的一大难题，目前主要策略为高强度的化疗联合ASCT。在一项来自欧洲MCL协作组的III期随机临床研究中，对初诊CML患者分别采用R-CHOPx6周期+ASCT和R-CHOP/R-DHAP交替6周期+ASCT治疗，结果显示含有阿糖胞苷的方案可以提高患者PFS，但是母细胞样和多形性变异型MCL较经典型MCL预后较差，5年OS率分别为38%和75%。在接受伊布替尼治疗的复发MCL患者实际数据中（n=565），母细胞样MCL患者的生存期明显短于非母细胞样MCL患者（分别为4个月和17个月），且研究表明母细胞样MCL更容易出现伊布替尼耐药。

04 Ki-67≥30%的MIPI高危组MCL

MIPI评分系统是MCL公认且应用较广泛的预后指标，主要纳入四个独立的预后指标：年龄、性能状况、血清LDH水平和白细胞计数。在一项对455名CML患者随机对照试验研究中，高危患者(占21%)的生存率（29个月）明显低于低危患者（占44%）（未达到）。在北欧MCL2研究中，MIPI在预测生存方面优于IPI评分系统。由于Ki-67高表达可以清楚地识别R-CHOP治疗后生存率较低的患者，因此将Ki-67 （cutoff, 30%）与MIPI评分联合使用形成改良MIPI。改良MIPI积分高危组患者的中位生存期为1.5年，而高-中风险组和中-低风险组的中位生存期分别为4.3年和未达到。此外，在病理类型为侵袭性的MCL患者中Ki-67高表达患者预后较差。Ki-67高表达患者出现基因改变（CCND1、TP53、NOTCH1、NOTCH2、KMT2C和NSD2）的比例明显高于Ki-67低表达者。关于伊布替尼一线应用于这部分患者的初步数据同样显示高Ki-67表达的患者PFS较低，仍需要进一步研究及随访。

05 TP53基因的改变

TP53基因突变或缺失多和高侵袭疾病特征如Ki-67高表达、复杂核型、高危MIPI积分，母细胞样/变异型MCL等相关。临床常用检测方法包括免疫组化、二代测序、荧光原位杂交，目前关于多种检测手段的对比无临床数据。北欧的一项研究评估了176例MCL患者的基线DNA，20例患者（11%）存在TP53突变（通过NGS手段检测），29例患者（16%）存在TP53缺失（通过数字聚合酶链反应检测）。TP53基因改变患者的中位OS为1.8年，而无TP53基因改变者的中位OS为12.7年。且TP53突变患者ASCT后的完全缓解（CR）率明显低于野生型TP53患者（分别为45% 和90%）。欧洲MCL协作组研究发现CDKN2A和TP53缺失的患者（n=10）的中位生存时间为2年，而没有缺失的患者（n=80）的中位生存时间为7年。在复发MCL患者中，与野生型TP53患者（n=124）相比，单药伊布替尼治疗TP53突变患者（n=20）的生存率低（中位生存时间分别为10.3个月和33.6个月）。然而，在ZUMA-2研究中，36例患者 （TP53突变，n = 6；野生型TP53，n= 30）应用CD19 CAR-T（brexucabtagene autoleucel，KTE-X19）治疗后，缓解率均为100%，与TP53突变状态无关。

06 复杂核型

MCL中复杂核型的定义为3个或3个以上MCL不相关的染色体异常（t[11;14]）。在一项研究中，53名患者在最初诊断时具有复杂的核型，其中复杂核型和非复杂核型患者的中位OS分别为5.1年和8.6年，中位PFS分别为3.5年和6.7年。在另一项研究中，伴有复杂核型MCL患者共13名，其中8名患有del(17p)，这些患者的预后最差。值得注意的是，这些较早的研究并未使用BTK抑制剂或CAR-T疗法，因此，这些较新的治疗方法对复杂核型患者的联系需进一步探究。

07 一线治疗后12月内疾病进展

一线治疗后未能达到CR或接受一线治疗（如高强度免疫化疗[联合或不联合造血干细胞移植]或依鲁替尼）后12个月内疾病复发患者预后较差。在一项针对404例初诊MCL患者的临床研究中，70例早期治疗失败，133例晚期治疗失败。早期组和晚期组中位OS分别为30个月和70个月，且这种不良预后影响是持久的，这部分患者生存率和CR率在随后的一系列治疗中仍较低。有小样本研究数据显示，早期进展对接受异体移植患者的OS没有影响。一线应用依鲁替尼早期进展的临床影响尚无临床数据。

08 伊布替尼、维奈克拉和CAR-T：三重耐药MCL

伊布替尼的出现是CML治疗的一个重要进展。有研究显示114名MCL患者应用伊布替尼进展后中位生存时间为2.9个月，且这部分患者免疫化疗、苯达莫司汀、来那度胺或硼替佐米等后续治疗的反应率约为30%。最近研究表明利妥昔单抗、苯达莫司汀和阿糖胞苷（R-BAC）方案在36例BTK抑制剂进展的患者中显示了83%的缓解率、60%的CR率和10个月的中位PFS。此外研究显示与伊布替尼对慢性淋巴细胞白血病（CLL）耐药的报道相反，BTK突变在MCL耐药中并不常见（10%-20%）。在应用伊布替尼进展的患者中，TP53、NSD2、UBR5和CDKN2A突变较为显著。

维奈克拉是一种有效的选择性BCL-2拮抗剂，单药治疗或联合抗CD20单克隆抗体治疗BTK抑制剂耐药MCL反应率为40%-50%，然而 PFS为8个月，OS为13.5个月。BCL-2突变在维奈克拉耐药MCL中罕见，而TP53、KMT2D、CCND1、CDKN2A、CELSR3和SMARCA4突变在维奈克拉进展后患者样本中发生率较高。

KTE-X19是治疗复发或难治性MCL的最新进展，已经被批准用于复发难治MCL患者，具有较好的早期疗效。如何获得反应的持续性及CAR-T耐药后的挽救治疗需要进一步探究。在ZUMA-2研究中，对复发难治的MCL患者（n= 68）进行了KTE-X19治疗，该研究也纳入了BTK抑制剂进展的患者，其中17例患者（25%）为母细胞样MCL，6例有TP53突变，32例有Ki-67高表达（≥50%），ORR为93%，中位随访时间为12.3个月（范围：7.0-32.3个月），57%的患者仍处于缓解状态，中位反应时间、PFS和OS未达到。与异基因造血干细胞移植相比，KTE-X19的潜在优势主要包括发病率和死亡相对较低，并且能够保留T细胞功能和降低感染风险。然而，仍需要CAR-T治疗反应的持久性数据来确定其优于异基因造血干细胞移植。此外，在CAR-T治疗后进展的MCL患者预后极差。目前尚不清楚早期单独使用CAR-T或联合使用BTK抑制剂是否会降低高风险MCL复发的风险，澳大利亚的TARMAC研究正在对此进行研究（NCT04234061）。

以上为目前MCL的相关高危因素，但是这些高危因素在新药物时代仍需要进一步的验证。随着大量临床数据的积累，这些标准的预后影响可能会有所改变。

高危MCL患者的管理

对于高危MIPI患者，目前大多数中心采用高强度的免疫化疗后行ASCT巩固和利妥昔单抗维持治疗。首先高危MCL首选临床试验。对于复发性疾病的患者，评估预后的因素包括先前治疗的数量和种类、表现状况、年龄、共存共病、既往造血干细胞移植情况、早期复发和BTK抑制剂后的进展。除了CNS MCL患者和一般状况差的老年患者外，对复发的高危MCL患者进行临床试验或使用KTE-X19治疗。异基因移植因其严重或致命的并发症，仅对一小部分患者可行。

在高危MCL常规进行中枢神经系统预防治疗是有争议的，目前尚无相关前瞻性随机研究，尽管各中心不能达成一致，针对母细胞型MCL，建议进行中枢神经系统预防性治疗。

总之，高危MCL患者的治疗具有挑战性。KTE-X19为这部分患者的治疗开创了新时代，同时也带来了新的挑战。随着三重耐药机制、克隆演变的深入研究，积极探索新药时代的其他潜在治疗手段并寻找新的治疗靶点，为将CAR-T治疗提到高危MCL的一线治疗提供基础。

参考文献：

1.J Clin Oncol. 2020 Oct 19;JCO2002287. doi: 10.1200/JCO.20.02287.

2. NCCN临床实践指南：B细胞淋巴瘤（2020.V4）.